Die Entstehung der Diözese Würzburg ist eng mit den Namen der Heiligen Kilian, Bonifatius und Burkard verknüpft. Der irische Missionsbischof Kilian bringt den christlichen Glauben ins Frankenland und erleidet um 689 mit seinen Gefährten Kolonat und Totnan den Märtyrertod. Der angelsächsische Benediktinermönch Bonifatius gründet 742 das neue Bistum; auf seinen Vorschlag hin wird sein Schüler und enger Mitarbeiter Burkard zum ersten Bischof ernannt.

Von Bischof Berowelf (768/69 bis 800) wird in Gegenwart Karls des Großen an der Stelle des heutigen Neumünsters der „neue“ Dom zu Würzburg auf den Titel „Christus Salvator“ geweiht. Zuvor hatte Bischof Burkard (742 bis 753/54) eine bereits bestehende Marienkirche als erste, vorläufige Kathedralkirche gewählt. Die Gebeine der drei Frankenapostel werden von dort in den Neubau — an den Ort ihres Martyriums — überführt. Der erste Dombau zählt zu den größten Kirchenbauten der Epoche und wird mit dem Kölner Dom verglichen.

Nach einem Blitzschlag am 5. Juni 855 brennt der Dom nieder. Ein nachfolgendes Unwetter bringt drei Tage später die Mauern zum Einsturz. Bischof Arn (855 bis 892) lässt den Dom als dreischiffigen Bau neu errichten, der sich in seinen Ausmaßen schmäler und kürzer zeigt als der heutige. 918 brennt der Dom erneut; neben Urkunden fallen den Flammen auch zahlreiche liturgische Gerätschaften zum Opfer. Zwischen 855 und 1045 wird der spätkarolingische Kirchenbau durch mehrere Baumaßnahmen umgestaltet.

Unter Bischof Bruno (1034 bis 1045) wird mit dem Neubau des Doms unter Verwendung älterer Bauteile begonnen. Inspiriert von den Arbeiten am Dom zu Speyer umfassen die Planungen den Ausbau eines von einem Turmpaar flankierten Chores, einen Umbau des Querhauses sowie der Neubau eines größeren Langhauses mit einer Doppelturmfront im Westen. Als die von Säulen getragene Hallenkrypta fast vollendet ist und die neuen Chormauern emporwachsen, stirbt Bruno in Folge eines Unfalls.

Am 16. Juni wird der bald als Heilige verehrte Bischof Bruno in der Gruft des von ihm begonnenen Kiliansdoms beigesetzt. Erzbischof Bardo von Mainz zelebriert die gleichzeitige Weihe der Krypta. Die Bauarbeiten werden unter Brunos Nachfolger Adalbero fortgesetzt und 1075 abgeschlossen. Wegen seiner Außenmaße und der hohen baukünstlerischen Qualität zählt der neue Bau zu den eindrucksvollsten Monumenten der Salier-Zeit. Von der Ausstattung des Bruno-Adalbero-Doms sind nur das Bruchstück einer Raumausmalung in der Krypta und zwei von ehemals vier Löwenköpfen, die an den Portalen der Kathedrale angebracht waren, erhalten geblieben.

Baumeister Enzelin, der Erbauer der ersten steinernen Mainbrücke in Würzburg, erhält von Bischof Embricho (1127 bis 1146) den Auftrag, die Bischofskirche „wiederherzustellen und zu verschönern“ — vor allem das Dach ist „nahezu verfallen“. Neben den Sicherungsarbeiten umfassen die Baumaßnahmen die Erhöhung der Westtürme und die Umgestaltung des Chores, der mit dem unter dem Stuckkleid des 18. Jahrhunderts noch erhaltenen Tonnengewölbe überspannt wird.

Den Abschluss der mehr als 50 Jahre andauernden Bauphase seit Bischof Embricho markieren drei Altarweihen in den Jahren 1187 und 1188 unter Bischof Gottfried von Spitzenberg (1186 bis 1190). Die getrennten Feierlichkeiten weisen auf die funktionale räumliche Trennung der Kathedrale hin: Während der hochgelegene Chor der Liturgie der Stiftgeistlichen dient, feiert auf der Ebene des Langhauses die Pfarrgemeinde ihren Gottesdienst an einem eigenen Altar.

Bischof Hermann von Lobdeburg (1225 bis 1254) lässt die Ostteile des Doms umgestalten. Dabei werden die Giebelmauern am Chor und den Querarmen hochgeführt und die Osttürme vollendet. Gegen 1250 hat Würzburgs Kathedralkirche ihre endgültige äußere Gestalt erhalten. Von größeren Bauarbeiten wird erst wieder im 15. Jahrhundert berichtet, als die Westtürme durch reiche Maßwerkgalerien am Fuß der hohen Dachhelme ausgestaltet werden. Diese werden 1945 gänzlich zerstört.

Um 1500 werden die Seitenschiffe umgestaltet. Sie werden mit Tonnengewölben mit tief einschneidenden Stickkappen überspannt. Dem Gewölbe wird ein netzartiges Rippenwerk mit kunstvollen Wappen-Schlusssteinen angefügt. Gleichzeitig setzt man dem nördlichen Seitenschiff einfache Strebepfeiler vor und bricht in die Wände die spätgotischen Fenster ein. Der Mittelbau zwischen den Türmen der Westfront wird erhöht und 1507 mit einem zierlichen, maßwerkgeschmückten Uhrturm bekrönt, das 1698 dem bis zur Giebelhöhe des Langhauses emporgeführten Mittelbau weichen muss.

Rund ein Jahrhundert nach der spätgotischen Bereicherung der Domausstattung gibt Fürstbischof Julius Echter von Mespelbrunn (1573 bis 1617) den Anstoß für eine in ihrer Auswirkung wesentliche Umgestaltung des Doms. Wenige Jahre darauf kann Lazaro Augustin Langhaus, Querschiff und auch Vierung mit einer dünnschaligen Tonne überspannen. Anschließend gestalten Maler wie Wolf Eisenmann und Michael Heussler neben den neuen auch die älteren Gewölbe. Teils werden auch figuraler Schmuck angebracht und die Fenster vergrößert.

Fast in der Mitte der südlichen Langhausseite wird die vom Würzburger Stadtrat in Auftrag gegebene Kanzel aufgestellt. Michael Kern fertigte das reichgeschmückte Werk. Erst nach 1700 erhält sie ihren heutigen Standort. Daneben verdrängt der Zeitgeschmack die spätgotischen Altäre durch modische Aufbauten und zeitgenössische Gemälde. Bedeutender jedoch wirkt die Entfernung des Lettners, der „Trennwand“ über die gesamte Breite des Langhauses, unter Fürstbischof Johann Gottfried von Aschhausen (1617 bis 1623) im Jahr 1619 in die Zukunft. 1655 werden in einem weiteren Schritt hin zur Vereinheitlichung des Innenraums Pfarraltar und Chorschranken abgebrochen.

Die letzte verändernde Baumaßnahme seit der Barockisierung ist eine Neuromanisierung der Westfront in den Jahren 1879 bis 1895 gewesen, als am 16. März 1945 Fliegerbomben das prächtige Gotteshaus in Schutt und Asche legen. Fast die gesamte brennbare Einrichtung und die Dächer werden Opfer der Flammen. Weniger als ein Jahr darauf bricht die nördliche Säulenreihe zusammen und mit ihr das nördliche Seitenschiff und das Gewölbe des Langhauses. Nur Vierung, Querschiff und der Chorraum können sich halten. 1956 wird aus statischen Gründen zusätzlich die südliche Hochschiffwand abgetragen. Bis 1960 werden die erhaltenen Kunstwerke geborgen, die Bausubstanz gesichert und die Außenmauern wiederhergestellt.

Drei Vorschläge zum Wiederaufbau des Doms bestimmen die Zeit bis zur Fertigstellung im Jahr 1967. Schließlich wird der Hauptaltar in die Vierung verlegt. Der Chor wird als Presbyterium eingerichtet — mit dem Sitz des Bischofs in der Apsis. Der erhaltene Stuck bleibt bestehen und wird renoviert, während das Langhaus eine Flachdecke mit moderner Bemalung durch Fritz Nagel erhält. Die maßgebliche Verantwortung und Entscheidungsgewalt für die mutige und richtungweisende Gestaltung tragen Bischof Julius Döpfner und Dombaumeister Hans Schädel.

Zur unmittelbaren Umsetzung der Beschlüsse des Zweiten Vatikanischen Konzils in Deutschland beruft Kardinal Julius Döpfner, seit 1965 Vorsitzender der Deutschen Bischofskonferenz, eigens die „Würzburger Synode“ (1971-1975) ein, die im Dom ihren zentralen „Tagungsraum“ findet. In der Vision Döpfners soll die „Gemeinsame Synode der Bistümer in der Bundesrepublik Deutschland“ zu einem konziliaren „geistlichen Ereignis“ werden.

Nach der modernen Fassung des Altarraums werden die durch die Tieferlegung im 18. Jahrhundert entstandenen und nach dem Verlust des verspielten Chorgestühls leeren Wandflächen des Chores mit einer hochragenden Stele von Hubert Elsässer ausgestattet. Unterhalb der Chorfenster und oberhalb des neuen, steinernen Chorgestühls reihen sich von verschiedenen Künstlern in Stuck ausgeführte Darstellungen fränkischer Glaubenszeugen seit der Gründung des Bistums bis zur Gegenwart.

Im Zuge der jüngsten Renovierungsarbeiten, die 2006 und damit rechtzeitig vor dem 40-jährigen Jubiläum der Altarweihe im darauffolgenden Jahr ihren Abschluss fanden, erhielt der Dom einen neuen, hellen Außenanstrich, der sich an seiner ursprünglichen Farbgebung orientiert. Im Zuge der Sanierungsarbeiten wurden auch die neoromanische Westfassade mit Fensterrose, die dreigliedrige Galerie und die Uhrenöffnung wieder freigelegt. Sie waren beim Wiederaufbau nach dem Zweiten Weltkrieg mit einer schlichten Bimssteinmauer verblendet worden. Erst während der Voruntersuchungen zur Renovierung stellte man fest, dass die dahinter liegenden Elemente praktisch unversehrt erhalten waren.

Der Würzburger Kiliansdom öffnet nach einer umfangreichen Innensanierung seine Tore wieder. Mit festlichem Geläute aller 20 Domglocken und einem Pontifikalamt am Nachmittag des Ersten Advents wird das größte und bedeutendste Gotteshaus der Diözese Würzburg nach über 16-monatiger Renovierung offiziell wiedereröffnet.